По информации от сотрудников Blizzard Entertainment, многие элементы геймплея позаимствованы из предыдущих частей игры, однако, Diablo III больше фокусируется на сюжете и командной игре. Полностью трёхмерная графика игры базируется на игровом движке, специально разработанном для новых проектов Blizzard. Diablo III не требует мощного компьютера и поддержки DirectX 10. Впервые в серии можно взаимодействовать с декорациями: разрушать стены, книжные стеллажи и т. д. Каждый монстр в игре обладает примерно 35 анимациями смерти.
Употребление снадобий ограничено в сравнении с прошлой игрой серии, а управлять игрой при помощи мыши стало проще.
Разработчики утверждают, что новая система квестов и расширенная случайная генерация подземелий сделали игру более интересной и разнообразной для игроков. В дополнение к этому появились дополнительные задания, разные для каждого класса, которые не будут связаны с основной сюжетной линией.
Игровые сервера поделены по региональному признаку, регионы объединяют следующие страны: американский регион — для игроков из Северной Америки, Латинской Америки, Австралии, Новой Зеландии и Северо-Восточной Азии. европейский регион — для игроков из Европейского Союза, Восточной Европы, России, Африки и стран Ближнего Востока (таких как Израиль и ОАЭ). азиатский регион — для игроков из Южной Кореи, с Тайвани, из Гонконга и Макао.
Услуга «Global Play» для Battle.net позволяет получить доступ к серверам Diablo III, расположенным за пределами домашнего региона. То есть, имея учетную запись Battle.net, можно играть на серверах любого региона. В каждом регионе имеется отдельный тайник (ранее назывался «сундук») и доступно по 10 слотов для создания персонажей.
Играть можно только при использовании сервиса Battle.net. Даже для однопользовательской игры необходимо иметь постоянное подключение к интернету из-за того, что игра на стороне пользователя представляет собой клиентскую часть для серверной части на стороне Blizzard, выполняющей генерирование контента уровней, характеристик выпадающих предметов и прочего.
